الكيميائيون يحققون إنجازًا في 'التحرير الجزيئي'

تم الإبلاغ عن الإنجاز التاريخي في 9 أغسطس 2022 في طبيعةيعكس نهجًا جديدًا قويًا يقدم بشكل عام تصميمًا جزيئيًا أسهل وأكثر مرونة، مما يمكّن الكيميائيين من تصنيع عدد لا يحصى من المنتجات الكيميائية - بما في ذلك الأدوية الرائجة المحتملة - التي كانت بعيدة المنال في السابق.

'توفر هذه الأساليب الجديدة للكيميائيين مجموعة أدوات موحدة وعملية ومتطورة للتحرير الجزيئي لتعديل الآزا-أرينات ثنائية الحلقات في المواقع المرغوبة بأي ترتيب مرغوب - مما يوسع بشكل كبير تنوع الأدوية والجزيئات المفيدة الأخرى التي يمكن بناؤها من هذه المركبات الأولية الشائعة'، يقول القائد المشارك للدراسة جين كوان يو، دكتوراه، ورئيس كرسي بريستول مايرز سكويب في الكيمياء وأستاذ الكيمياء فرانك وبيرثا هوب في جامعة بريستول. أبحاث سكريبس.

تعاون يو ومختبره في البحث مع مختبر كيندال هوك، دكتوراه، أستاذ الأبحاث المتميز في قسم الكيمياء والكيمياء الحيوية بجامعة كاليفورنيا. المؤلفون الأوائل للدراسة هم باحثو ما بعد الدكتوراه Zhoulong Fan، دكتوراه، وXiangyang Chen، دكتوراه، من مختبرات Yu وHouk على التوالي.

إن بناء الجزيئات العضوية باستخدام تقنيات الكيمياء المخبرية، وهي ممارسة تُعرف باسم التخليق العضوي، كان دائمًا أكثر صعوبة من بناء الأشياء على نطاق واسع. على المستوى الجزيئي، فإن كيفية تحرك مجموعات الذرات وارتباطها ببعضها البعض يحكمها مزيج معقد للغاية من القوى. على الرغم من أن الكيميائيين طوروا مئات التفاعلات التي يمكنها تحويل المركبات البادئة إلى مركبات أخرى، إلا أنهم افتقروا إلى مجموعة الأدوات اللازمة لتعديل مراكز الكربون واسعة الانتشار التي تحتوي على روابط الكربون والهيدروجين فقط.

كان الهدف الطموح، أو 'الكأس المقدسة'، للعديد من الكيميائيين الاصطناعيين هو تطوير طرق تحرير جزيئية مرنة وعالمية تعمل على تعديل أكبر عدد ممكن من ذرات الكربون في أي موقع عن طريق كسر روابط الكربون والهيدروجين في جزيئات البداية. على وجه التحديد، أراد الكيميائيون الاصطناعيون، بطريقة مبسطة وسهلة، تعديل الذرة التي يختارونها - عادةً الكربون - على العمود الفقري لجزيء عضوي معين، وتعديل أكثر من ذرة كربون في الجزيء. وبأي ترتيب. ومن شأن هذه القدرة أن تجعل بناء جزيئات جديدة أمرًا مباشرًا مثل إنشاء جملة عن طريق تغيير الكلمات الفردية حسب الرغبة. لكن صعوبة ابتكار تفاعلات يمكنها توجيه تعديل إلى ذرة واحدة محددة، وليس ذرة أخرى قد تكون متطابقة تقريبًا من الناحية الكيميائية التقليدية، جعلت مفهوم التحرير الجزيئي يبدو وكأنه حلم مستحيل.

لقد حولت الطريقة الجديدة هذا الحلم إلى حقيقة، على الأقل فيما يتعلق بواحدة من الفئات الأكثر شيوعًا لجزيئات البداية التي يستخدمها الكيميائيون الصيدلانيون. الآزا-أرينات ثنائية الحلقة هي جزيئات عضوية بسيطة نسبيًا تشتمل على عمودين فقريين على شكل حلقة، معظمها مصنوع من ذرات الكربون ولكن تحتوي على ذرة نيتروجين واحدة على الأقل. يتم تصنيع عدد لا يحصى من الأدوية الموجودة والمركبات الطبيعية ذات الصلة طبيًا من سقالات أزا-آرين ثنائية الحلقات.

تسمح الطرق الجديدة للكيميائيين بتعديل ذرات الكربون المتعددة بشكل انتقائي، عندما تكون مرتبطة بذرات هيدروجين بسيطة، في مواقع مختلفة على أزا-أرينات ثنائية الحلقة. يسمح التعديل المرن لهذه المواقع بهياكل جديدة، من المحتمل أن تكون ذات صلة صيدلانياً، والتي كان من الصعب تصنيعها في السابق.

الأساليب الجديدة هي أشكال مختلفة من نهج يسمى CH (الكربون والهيدروجين): إزالة ذرة هيدروجين قياسية من ذرة الكربون واستبدالها بمجموعة أكثر تعقيدًا من الذرات. يُعد تفعيل CH من الناحية النظرية الطريقة الأكثر مباشرة لإضافة التعقيد إلى جزيء البداية، ويشتهر مختبر Yu بابتكاراته العديدة في هذا المجال. تستخدم الطرق الجديدة جزيئات مساعدة مصممة خصيصًا تسمى قوالب التوجيه التي تصبح مثبتة بشكل عكسي على جزيء البداية، ومثل رافعات البناء، توجه وظائف CH بكفاءة في المواقع المطلوبة. تعتبر القوالب 'محفزة' لأنها توجه التفاعلات ولكنها لا تستهلكها، وبالتالي تستمر في العمل دون الحاجة إلى التجديد المستمر.

يقول يو: 'أحد الجوانب الرئيسية لنهجنا الجديد هو أن القوالب توجه وظائف CH لا تعتمد على المعايير الإلكترونية التقليدية، ولكن بدلًا من ذلك على المسافة وهندسة المسار إلى الهدف'.

ويضيف أن المجموعة الجديدة من التقنيات يجب أن تكون سهلة الاستخدام بالنسبة للكيميائيين، وينبغي أن تتبناها صناعة الأدوية وغيرها من الصناعات القائمة على الكيمياء بسرعة.

يقول يو: 'نتوقع أيضًا توسيع هذا النهج قريبًا ليشمل فئات أخرى من المركبات الأولية'.

شارك في تأليف 'التحرير الجزيئي لروابط CH المتعددة حسب المسافة والهندسة وعدم التناظر' كل من Zhoulong Fan، وKeita Tanaka، وHan Seul Park، وNelson Lam، وJin-Quan Yu، من Scripps Research؛ وبواسطة شيانغيانغ تشين، وجوناثان وونغ، وكيه إن هوك من جامعة كاليفورنيا.