تعد المنصة المتكاملة بتسريع عملية اكتشاف الأدوية

هناك نهج جديد يستخدم البيولوجيا الجزيئية والكيمياء التحليلية والمعلوماتية الحيوية لدمج المعلومات من منصات الفحص المختلفة يعالج بعضًا من أكبر التحديات في اكتشاف أدوية المنتجات الطبيعية، وفقًا لدراسة نُشرت في 30 نوفمبر في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم.

كان التحدي الرئيسي هو تحديد آلية العمل والهدف البيولوجي لمركب نشط بيولوجيًا جديدًا. التحدي الرئيسي الآخر هو تحديد الجزيء أو الجزيئات التي تحرك النشاط البيولوجي في خليط معقد من الطبيعة.

قال المؤلف المقابل جون ماكميلان، أستاذ الكيمياء والكيمياء الحيوية في جامعة كاليفورنيا في سانتا كروز: 'كان هذان المفهومان الكبيران في قلب برنامجنا التعاوني، وهذه الورقة تجمع هذين السؤالين معًا في نهج متكامل تمامًا'.

بالإضافة إلى ماكميلان، يشمل التعاون سكوت لوكي، أستاذ الكيمياء والكيمياء الحيوية ومدير مركز الفحص الكيميائي في جامعة كاليفورنيا في سانتا كروز، وروجر لينينغتون في جامعة سيمون فريزر في كولومبيا البريطانية، ومايكل وايت في المركز الطبي الجنوبي الغربي بجامعة تكساس.

من خلال دمج نتائج منصتي فحص مختلفتين تمامًا ودمج ذلك مع تحليل الأيض من الجيل التالي لمكتبات المنتجات الطبيعية، أنشأ الباحثون إطارًا فريدًا وقويًا للتوصيف البيولوجي للمنتجات الطبيعية. وباستخدام هذا النهج لفحص مجموعة صغيرة من أجزاء المنتجات الطبيعية الميكروبية المختارة عشوائيًا، تمكنوا من تحديد مركب معروف (تريكوستاتين A) وتأكيد آلية عمله؛ ربط مركب معروف (سوروجاميد) بنشاط بيولوجي جديد (تثبيط الكيناز المعتمد على السيكلين)؛ واكتشاف مركبات جديدة (باركاميسين A وB) ذات نشاط بيولوجي معقد.

وقال ماكميلان: 'إن العثور على مركب معروف يتجمع كما هو متوقع يخبرنا أنه يعمل، ومن ثم تمكنا من ربط مركب معروف بآلية عمل جديدة'. 'أخيرًا، اكتشفنا مركبًا كيميائيًا جديدًا له بصمة بيولوجية فريدة لا تشبه أي مركبات معروفة. إنها نتيجة مثيرة نريد إجراء مزيد من التحقيق فيها'

استخدم الباحثون طريقة معلوماتية بيولوجية تُسمى 'Sameality Network Fusion' (SNF)، والتي تم تطويرها لدمج مجموعات البيانات المعقدة، لدمج البيانات من منصتين لفحص المنتجات الطبيعية طورتهما مختبراتهم. إحدى المنصات (علم الوجود الوظيفي، أو FUSION)، التي طورها مختبر ماكميلان، تستخدم توقيعات التعبير الجيني المستحثة في الخلايا بواسطة مركبات معروفة وغير معروفة، إلى جانب أدوات مطابقة الأنماط للإشارة إلى آليات العمل من خلال 'الذنب عن طريق الارتباط'.

وقال ماكميلان: 'إذا رأينا تأثيرات مماثلة لأحد تلك المركبات المعروفة، فهذا يشير إلى آلية عمل مماثلة. لقد استخدمنا هذه التكنولوجيا بشكل فعال لفهم النشاط البيولوجي لعدد من الجزيئات الصغيرة الفريدة'.

تتضمن المنصة الأخرى، وهي تقنية التنميط الخلوي (CP) التي طورها مختبر لوكي، تحليل صور عالية المحتوى للخلايا المعرضة للعينات التي يتم فحصها ثم صبغها بلوحة من مجسات الفلورسنت لتسليط الضوء على السمات الخلوية الرئيسية. تسفر الصور المجهرية الفلورية الآلية عن إجمالي 251 سمة خلوية فريدة لكل عينة.

استخدم الباحثون تقنيات CP وFUSION لفحص مكتبات المنتجات الطبيعية المعقدة التي طورتها مختبرات MacMillan وLinington. وقد تم استخلاص هذه المكتبات من البكتيريا البحرية المعزولة بواسطة المختبرين.

للبحث عن منتجات طبيعية نشطة بيولوجيًا، يقوم الباحثون بزراعة السلالات البكتيرية في المختبر، وصنع مستخلص خام من جميع المركبات التي تنتجها كل سلالة، ثم استخدام الفصل اللوني لفصل كل مستخلص إلى سلسلة من الأجزاء، يحتوي كل منها على مركبين إلى 20 مركبًا.

تُستخدم طرق قياس الطيف الكتلي على نطاق واسع في الدراسة واسعة النطاق للجزيئات الصغيرة ('علم التمثيل الغذائي') ويمكن أن تساعد في تحديد المكونات الكيميائية لكل جزء. هناك نهج يسمى رسم خرائط النشاط المركب، طوره لينينجتون وآخرون، يجمع بين عمليات التمثيل الغذائي القائمة على قياس الطيف الكتلي وبيانات الفحص البيولوجي لتحديد المركبات الموجودة في الخليط والتي تؤدي إلى توقيع بيولوجي معين.

في الدراسة الجديدة، طور الباحثون سير عمل معالجة العينات باستخدام قياس الطيف الكتلي ونسخة معدلة من منصة رسم خرائط النشاط المركب الخاصة بهم والتي تتضمن النتائج المتكاملة لتقنيات الفحص الخاصة بهم والتي تم الحصول عليها من خلال شبكة التشابه المماثلة.

وقال ماكميلان: 'السؤال هو، هل يمكننا استخدام كل ذلك لسحب المواد الكيميائية التي تؤدي إلى توقيع معين وتقديم تنبؤات أكثر قوة لآلية العمل؟ لقد سمح لنا نهجنا بتحقيق ذلك بطريقة جوهرية للغاية'. .

بالإضافة إلى ماكميلان، ولوكي، ولينينغتون، يشمل المؤلفون المشاركون في الورقة مايكل وايت، وسوزي هايت، وإليزابيث ماكميلان، وأنام شيخ، وراشيل فادن، وجون لي، وشوغوانغ وي في المركز الطبي الجنوبي الغربي بجامعة تكساس؛ تريفور كلارك، كينجي كوريتا، جيك هيكي، وفاوستو كارنيفال نيتو في جامعة سيمون فريزر؛ ووالتر براي، وأسود خديلكار، وسكوت لا، وأكشار لوهيث في جامعة كاليفورنيا في سانتا كروز. تم دعم هذا العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة.